《Applied Microbiology and Biotechnology》在线发表高效低毒抗真菌匹马霉素衍生物生物合成的研究成果

       5月8日《Applied Microbiology and Biotechnology》在线发表了我室博士生齐震与康前进副研究员为共同第一作者的题为     “Engineered biosynthesis of pimaricin derivatives with improved antifungal activity and reduced cytotoxicity”的研究论文。

       匹马霉素(又称纳他霉素)是一种重要的抗真菌药物与食物防腐剂,但匹马霉素的临床应用被其溶血毒性及相对偏低的抗真菌活性所限制,因此,高效低毒匹马霉素衍生物的研发迫在眉睫。我们通过失活匹马霉素生物合成基因簇中的P450单加氧酶基因scnG,成功发现并鉴定了三种匹马霉素衍生物1、2、3。体外抗真菌活性及溶血毒性测定实验发现,1的药理性质较匹马霉素明显提高,其抗真菌活性约是匹马霉素的2倍,而其溶血毒性较匹马霉素降低了4.5倍。2的抗真菌活性虽然仅为匹马霉素的50%,但其溶血毒性极大降低。实验表明,2在单加氧酶ScnD的催化下环氧化为1,基因scnD的过表达不但消除了2的产生,而且可以将1的产量提高了20%。另外,scnG和scnD的双缺失消除了1的积累,并使得2的产量提高了1.3倍。

       本研究首次报道了通过基因工程获得高效低毒匹马霉素衍生物的相关工作,不但为新型抗真菌药物和食品防腐剂的创制,而且为研究多烯类抗真菌药物作用的构效关系奠定了基础。相关产物的工程化产量提升和系统性结构改造工作正在积极开展之中。

 

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