2013年6月22日，《Metabolic Engineering》在线发表了我室博士生朱涛为第一作者的研究论文“Deciphering and engineering of the final step halogenase for improved chlortetracycline biosynthesis in industrial Streptomyces aureofaciens”。这也是我室由德林副教授与金河生物科技股份有限公司密切合作取得的研究进展。

       金霉素（Chlortetracycline）作为四环素类抗生素家族的重要一员，通过抑制细菌蛋白质合成而发挥广谱的抗菌作用。由于这类抗生素的抗菌谱广，治疗感染疾病效果显著，在临床上取得了广泛的应用，并大量用于水产、饲料添加剂上。以往对于四环素类抗生素生物合成机制的理解主要来自于随机突变和异源表达的研究上。我们克服了金霉素产生菌-金黄色链霉菌（Streptomyces aureofaciens）的遗传操作瓶颈，首次建立了其遗传操作体系，通过中断FADH2依赖的氯代酶基因ctcP，得到发酵产物只积累单一组分四环素的突变菌株，其产量达到19克/升的工业水平，具有潜在的避免工业生产过程中添加溴化钾而带来环境污染的应用价值。通过对ctcP基因的过量表达，使金霉素的产量从15克/升大幅提升到26克/升。此外，在进行体外催化的实验中，发现氯代酶专一性地催化4S构型的四环素底物，不能够催化4R构型的底物，所有4R构型的四环素类均由4S构型自发异构产生。由于S构型的活性优于R构型，这在工业应用中具有重要的指导意义。以上研究为阐明四环素类抗生素生物合成的一些关键步骤提供了基础，为四环素类抗生素的代谢工程研究提供了良好的平台。